What pathophysiological process best explains the rational choice of medicine against Alzheimer's?
uppladdat: 2016-09-03
Inactive member
Gymnasiearbete
Naturvetenskapsprogrammet
20160307
VT16
Alzheimers
sjukdom
Valet av läkemedel mot Alzheimers
Elevnamn:
? Naramsin Bahnaneh
NANAT13
Handledare:
? Joacim Andersson
Abstract
Alzheimer’s disease (AD), also called Alzheimer’s, is one of the most common
neurodegenerative diseases,which costs vast sums of money annually. As of yet, there is
neither a cure for the disease nor a good way to recover the lost neurons in the brain.
Therefore, research aims to slow the disease process and in the future possibly stop it. As of
now, there are medicines that inhibit the enzyme acetylcholinesterase, which gives the
synapses longer time to absorb acetylcholine since there are few remaining receptors in the
brain of a person with Alzheimer’s.
The symptomatic treatments offered today include special medications, and which effects
these have depend, among other things, on what stage the disease is in and how the person
with Alzheimer’s reacts to them. These particular medications relieve symptoms by
improving or maintaining the functions of the brain. The medicines can also contribute to
making it possible for people with Alzheimer’s to stay at home through reducing their
symptoms.
The medications Aricept (donepezil), Exelon (rivastigmine), Reminyl (galantamine) and
Ebixa (memantine) are used as treatment for Alzheimer’s patients. The reason why the first
three medicines are used is because they are acetylcholinesterase inhibitors. This means that
they inhibit the enzyme in the body, that breaks down the neurotransmitter acetylcholine in
the brain. The fourth medicine, Ebixa (memantine), is used in moderately severe to severe
forms of Alzheimer’s and is a glutamate antagonist. It is unknown which mechanisms give
this effect because of too few clinical studies. However people with severe Alzheimer’s
generally feel better when taking this medicine.
1
Innehållsförteckning
Abstract…………………………………………………………………………………...1
Begreppsförklaring……………………………………………………………………….3
Inledning………………………………………………………………………………….4
Syfte och frågeställning…………………………………………………………………..5
Metod……………………………………………………………………………………..5
Teori/tidigare forskning…………………………………………………………………..57
Avgränsningar…………………………………………………………………………….8
Mekanismen bakom Alzheimers………………………………………………………….8
Amyloid…………………………………………………………………………………...9
Tau………………………………………………………………………………………..9
En växande folksjukdom……………………………………………………………….....10
Alzheimers olika faser………………………………………………………………….....10
Begynnande fas…………………………………………………………………………....10
Mild demens………………………………………………………………………............11
Medelsvår demens………………………………………………………………………...11
Svår demens…………………………………………………………………………...….11
Vad händer i hjärnan vid Alzheimers sjukdom?.................................................................12
Den friska hjärnan………………………………………………………………………...12
Den sjuka hjärnan………………………………………………………………...............13
Foto av hjärnan hos en person med Alzheimers……………………………………...…..1314
Orsaken till fokus på amyloid vid forskning kring Alzheimers…………………………..14
Symptomatiska behandlingar mot Alzheimers……………………………………....…...14
Kurativa läkemedel mot Alzheimers………………………………………………....…..1517
Ett framtida verktyg……………………………………………………………………...17
Nya behandlingar mot Alzheimers………………………………………………...…….1718
Två viktiga upptäckter………………………………………………………..………….18
Utvecklat immunterapi……………………………………………………………….….1819
Aktivt vaccin versus passivt vaccin………………………………………………….….19
Diskussion……………………………………………………………………………....1920
Slutsats……………………………………………………………………………....…..20
Källförteckning……………………………………………………………………..…...2022
2
Begreppsförklaring
A
Acetylkolin
? transmittorsubstans som överför impulser mellan neuroner. Acetylkolin är
viktigt för inlärning, minne och intellektuell förmåga.
Amyloid
? protein som samlas i hjärnan vid Alzheimers. Detta protein kan förekomma i olika
former.
Axon
? utskott från en neuron som för nervimpulser vidare.
Neuropatolog
? specialist i neuropatologi.
D
Degenerativ sjukdom
? sjukdom som gör att cell och organfunktioner nedsätts/upphör.
Demens
?samlingsnamn och diagnos för symptom som orsakas av skador i hjärnan.
Dendrit
? utskott från en neuron som tar emot nervimpulser. Vid Alzheimers försvinner
dendriterna nästan komplett.
F
Farmakologi
? läran om läkemedel.
Fibriller
? tunna trådar i cellerna.
G
Glutamat
? glutaminsyra i saltform. Syran är en slags transmittorsubstans mellan neuronerna
i hjärnan.
H
Hjärnbarken
? yttre del av hjärnan som utgörs av ett tunt lager av gråa neuroner.
K
Kolinesteras
? enzym som bryter ned transmittorsubstansen acetylkolin.
Kolinesterashämmare
? preparat som reducerar halten av transmittorsubstansen acetylkolin.
N
Neuron
? nervcell.
Neurofibriller
? ett funktionsstöd i axonen.
Neuropatologi
? läran om nervsystemets sjukdomar.
P
Peptid
? kemisk förening som bildas av enzymer och som till strukturen är lika proteiner,
men mycket mindre i storlek.
Plack
? (eng plaques) proteiner ((beta)amyloid) som är lagrade i hjärnvävnaden. Dessa
förekommer i synnerhet i hjärnvävnaden hos Alzheimerssjuka.
R
Receptor
? mottagarprotein på neuronens yta som alltså binder till sig transmittorsubstanser.
S
Senila plack
? (eng senile plaques) cirkelformad ärrvävad som utgörs av skadade och döda
ändar och utskott av neuroner i hjärnan.
Synaps
? den punkt där neuronerna är i kontakt och nervimpulser överförs.
T
3
Tangles
? anhopning av proteiner inuti neuronernas cellkroppar vilket är karaktäriserande för
Alzheimers.
Transmittor
? signalsubstans, ämne som agerar som budbärare mellan neuroner.
Inledning
En tysk neuropatolog och psykiatriker vid namn Alois Alzheimer namngav den degenerativa
och dödliga sjukdomen Alzheimers sjukdom. Anledningen till att Alzheimers sjukdom
1
uppstår är trots konstant forskning ännu inte säkerställd. Det möjliga urvalet av läkemedel
och/eller behandlingar av Alzheimers sjukdom är därmed väldigt begränsat. Trots att
Alzheimers är obotlig med vår nuvarande medicinska utveckling, finns det medicin som ska
underlätta för de sjukas framtida liv.
Alois Alzheimer beskrev år 1906 den demenssjukdom som namngavs efter honom. Fram till
de senaste två decennierna gjordes föga framsteg inom demensforskningen. Nuförtiden
bedrivs forskningen i betydligt större utsträckning. Sverige är ett av de viktigaste länderna i
demensforskningen och forskningen kring Alzheimers natur.
Forskningen är främst fokuserad på farmakologiska åtgärder men det forskas samtidigt kring
ickefarmakologiska åtgärder. Den varierade forskningen bedrivs för att förbättra vård och
omsorg av den drabbade, men även för att öka förståelsen för en Alzheimerssjuk.
Senare års forskning har bland annat inneburit större fokus på livsstilsfaktorer och dessas
betydelse för risken att bli drabbad av Alzheimers sjukdom.
På grund av avsaknaden av kunskap gällande orsaken bakom Alzheimers sjukdom finns det
bara hypoteser. Den första av dessa är amyloidkaskadhypotesen. Det är även den som stöds
mest. Den kan sammanfattas med att skadligt plack ackumuleras i hjärnan [3]. Placket
förstör sedan nervcellerna. Forskare har upptäckt att kvantiteten av plack verkar avgöra
sjukdomens omfattning.
En andra hypotes bygger på fokus av andra mekanismer. Vid undersökning av patienter med
Alzheimers har bland annat upptäckts att ett protein som kallas tau orsakar en aggregering
inne i nervcellerna som resulterar i ett slags nystan. Dessa nystan kallas också neurofibrillära
2
tangles och de agerar som inhibitorer då de hindrar cellernas vanliga funktioner från att
fungera som de brukar. Plack och tangles förekommer förvisso även naturligt hos friska äldre
1
Okänd(a) skribent(er), Alois Alzheimer, URL:
https://sv.wikipedia.org/wiki/Alois_Alzheimer?, Wikipedia, uppdaterad 20151228, hämtad
20160302
2
?Okänd(a) skribent(er), Tau protein, URL: ?https://en.wikipedia.org/wiki/Tau_protein?,
Wikipedia, uppdaterad 20160220, hämtad 20160303
4
personer, men inte alls i samma kvantitet som vid sjukdomen Alzheimers. Hypotesen antar
bland annat att kroppens renhållningssystem fungerar sämre vid högre åldrar, så att ämnen
som bryts ned inte renas bort lika effektivt.
En tredje hypotes bygger på blodcirkulationen i hjärnan. Enligt hypotesen förändras
cirkulationen vid Alzheimers. Förändringen sker när små molekyler som kallas
(beta)amyloid skadar blodkärlen vilket påverkar blodtillförseln i hjärnan. Detta tros ske
innan placket från de tidigare teorierna bildas.
Syfte och frågeställning
Följande gymnasiearbete är en litteraturstudie som baseras på de olika källorna inom de
medicinska områdena gällande Alzheimers sjukdom. Arbetet kan i korthet beskrivas som en
undersökning som med hjälp av litteratur om ämnet kommer utreda Alzheimers sjukdom och
besvara frågan: Vilken patofysiologisk process förklarar bäst den logiska bakgrunden till
valet av läkemedel mot Alzheimers?
Metod
För att besvara frågeställningen kommer ett sökande och sovrande efter information ur
opartiska källor med så hög pålitlighet som möjligt att ske. Källor med utförliga förklaringar,
och som är noggranna med tidsangivelse för när exempelvis en viss relevant upptäckt
gällande Alzheimers inträffade, kommer att prioriteras framför de som saknar denna
egenskap.
Teori/tidigare forskning
Karaktäriserande för Alzheimers sjukdom är att sjukdomen är progressiv och att i början är
svårt att avgöra huruvida den drabbade ifråga faktiskt har sjukdomen eller endast genomgår
de naturliga förändringar som kommer med hög ålder. Vid sjukdomen bryts hjärnans
nervceller ner, främst de i tinning och hjässloberna. Vid analyser av död nervvävnad med
mikroskop kan amyloidhärdar (alternativ terminologi är plack) mellan de döda nervcellerna
och nervfibriller (alternativ terminologi är tangles) inuti själva cellkropparna urskiljas. Detta
var exakt vad Alois Alzheimers upptäckte när han studerade en hjärna drabbad av just
Alzheimers. Vad som händer kemiskt sett är att acetylkolin, signalsubstansen i synapserna,
minskar i kvantitet.
Vid flertalet studier av människor drabbade av Alzheimers sjukdom har flera symptom
upptäckts, varav många är gemensamma. Inledande symptom är av kognitiv natur,
5
minnesstörning, som sker inom ett kortare tidsintervall. Två exempel på triviala fall är att
3
den drabbade ifråga glömmer var denne/a gömt undan egendom eller vad som just upplevdes
(en viss händelse). Den med Alzheimers upplever i tidigt stadium också en försämring av
lokalsinnet som försvårar navigering även inom bekanta områden. Även tidsuppfattning kan
drabbas och dessa symptom kan tillsammans bidra till att den drabbade ofta känner sig osäker
i vardagen. I tidigt stadium följer även psykologiska symptom, vilka det för den drabbade
innebär en förändring av sociala kontakter och hur denne/a uppfattar sin omvärld. Det
sistnämnda kan även påverka den drabbades beteende.
Alzheimers sjukdom uppfattades länge vara förhållandevis ovanlig. Den tycktes endast vara
möjlig för personer i medelåldern att få, men sedan 1970talet har fall med personer i äldre
åldrar registrerats. Dessa äldre som uppvisade liknande symptom kunde vid kontroll
konstateras ha genomgått samma förändringar i hjärnan som Alois Alzheimer beskrivit i sitt
första dokumenterade fall.
Idag vet man att Alzheimers vanligtvis drabbar personer efter 65 år. Att bli drabbad tidigare
är mer ovanligt, och ofta spelar ärftliga orsaker in i dessa fall. Detta har kommit att dela in
Alzheimers sjukdom i två varianter. Den första, senil demens av alzheimertyp, debuterar efter
65 år. Den andra, presenil Alzheimers sjukdom, debuterar före år. Ungefär 97 % av
registrerade fall är av den förstnämnda typen.
Forskare är idag eniga om att det är effektivare att genomföra behandlingar i de tidigare
utvecklingsstadierna av Alzheimers sjukdom än att ingripa i de senare. Att utveckla metoder
4
för att enklare och tidigare kunna upptäcka sjukdomen är därför ett forskningsområde som
prioriteras framför andra. En stor del av detta forskningsområde bygger på att upptäcka
typiska särdrag, både av biologiskt slag och avbildande modeller, för just sjukdomen. Dessa
ska sedan underlätta identifieringsprocessen av de hjärnförändringar som sker i Alzheimers
tidiga stadium.
När forskare försöker hitta nya behandlingsmetoder för Alzheimers använder de sig av olika
strategier. Dessa inriktas främst på de biologiska förändringarna i hjärnan. Ett exempel på en
förändring av detta slag är den gradvisa ackumuleringen av (beta)amyloid i hjärnan som
alltmer data menar är det som initierar de processer som leder till att nervceller bryts ner, så
kallad neurodegeneration. Därför riktas fler insatser mot bland annat (beta)amyloid.
3
?Okänd(a) skribent(er), Alzheimers sjukdom, URL:
http://www.demenscentrum.se/Faktaomdemens/Demenssjukdomarna/Alzheimerssjukdom/
, Svenskt Demenscentrum, uppdaterad 20160308, hämtad 20160303
4
?Okänd(a) skribent(er), Diagnos och behandling, URL:
http://www.omalzheimer.se/fakta_om_alzheimer/diagnos_och_behandling.shtml?,
OmAlzheimers, uppdaterad 20150930, hämtad 20160303
6
Amyloidplack. Det bruna, placket, bildas mellan nervcellerna vid Alzheimers sjukdom. I plackets mitt syns en
kärna av (beta)amyloid.
(Bild tagen från http://quest.eb.com/images/300_153815)
Neurofibrillära tangles. Det mörkbruna är själva fibrillerna och de består huvudsakligen av fosforylerat tau. Vid
Alzheimers sjukdom bildas fibrillerna inuti nervcellernas cellkroppar.
(Bild tagen från http://quest.eb.com/images/300_153433)
Även om nuvarande mediciner inte kan bota Alzheimers eller hindra den från att utvecklas,
kan de bidra till att minska symptom, såsom minnesförlust och förvirring, under en begränsad
tid. Den amerikanska livsmedels och läkemedelsmyndigheten Food and Drug
Administration (FDA) har godkänt två typer av mediciner kolinesterashämmare (Aricept,
Exelon, Galantamin) och memantin (Namenda, Ebixa) att behandla de kognitiva symptom
(minnesförlust, förvirring och problem med tänkande och resonemang) som följer av
Alzheimers sjukdom.
5
5
?Erik Åhlin, Läkemedelsbehandling, URL:
https://www.socialstyrelsen.se/nationellariktlinjerforvardochomsorgviddemenssjukdom/centr
alarekommendationer/lakemedel?, Socialstyrelsen, okänt när hemsidan uppdaterades sist,
hämtad 20160303
7
Vilka faktorer som orsakar Alzheimers sjukdom är okända, men sannolikt är sjukdomens
uppkomst följden av en kombination av flera inbördes samverkande faktorer, däribland:
?Hög ålder.
?Genetiska faktorer (vid presenil Alzheimers sjukdom).
?Miljöfaktorer.
?Livsstilsfaktorer.
Inom forskningsvärlden råder en enighet om att åldern ökar risken för Alzheimers.
Livsstilsfaktorernas betydelse är däremot inte vetenskapligt fastställt och därför råder delade
meningar gällande dem. Vissa menar att en aktiv livsstil med motion, allsidig kost och
intellektuella aktiviteter kan fördröja insjuknandet [7].
Avgränsningar
Vid bearbetningsprocessen av olika litteratur fick en del information inte möjligheten att
inkluderas i detta arbete, trots sin relevans. Denna information fördjupade bland annat
bakgrunden till Alzheimers, likheterna och skillnaderna mellan Alzheimers och andra
demenssjukdomar som Parkinsons sjukdom och de samhällsproblem som skulle kunna
utvecklas. Sådan information fick sorteras bort eftersom den inte är nödvändig att utgå ifrån
när svaret på arbetets frågeställning ska ges. Om sådan information skulle ha inkluderats
skulle arbetet dessutom bli alltför omfattande och därför osammanhängande, vilket ett
gymnasiearbete givetvis inte ska vara.
Mekanismen bakom Alzheimers
Vid Alzheimers uppstår neurologiska förändringar i hjärnan i form av amyloidplack och
neurofibriller. De förstnämnda kan endast uppkomma mellan nervcellerna och peptiden
(beta)amyloid är huvudbeståndsdelen i dessa. Neurofibriller kan endast uppkomma inuti
nervcellernas cellkroppar och här är fosforylerat tau huvudbeståndsdelen. De här två
neurologiska förändringarna medför att överföringen av nervsignaler mellan nervcellerna
försämras och är den primära orsaken till att en Alzheimerssjuk kan uppleva en sämre
kognitiv förmåga.
Som beskrivet i inledningen är den riktiga orsaken och mekanismen bakom Alzheimers
sjukdom ännu okänd. Endast teorier och hypoteser, vissa med mer vetenskapligt stöd än
andra, existerar. Dessa teorier med fler vetenskapliga belägg lyfter ofta fram två proteiner vid
namnen amyloid och tau. Proteinerna amyloid och tau anses i många teorier spela stor roll vid
Alzheimers, och i flera studier har ett samband mellan dessa två lyckats upptäckas.
Sambandet har medfört delade meningar hos forskare och läkare i frågan huruvida det endast
8
är det ena eller det andra proteinet som är orsaken till Alzheimers, eller om det rör sig om ett
eventuellt samspel mellan dem.
Amyloid
När det normalt förekommande proteinet amyloidprekursorprotein (APP) klyvs felaktigt i
kroppen uppkommer en överproduktion av en peptid som kallas (beta)amyloid (142). Vid
alltför stora kvantiteter sker huvudsakligen två förändringar i kroppen. Det ena som inträffar
är att en utfällning uppkommer som medför bildandet av senila plack. Det andra som inträffar
är neurologiska förändringar i kroppen i form av produktion av neurofibriller. Båda dessa
förändringar samspelar sedan med varandra genom att tillsammans agera som inhibitorer och
alltså blockera signaler mellan nervcellerna i hjärnan. Denna process leder till celldöd, och
ännu är hela denna process från att de senila placken bildas i hjärnan till att celler börjar dö
ofullständigt beskriven och mycket är okänt. Det som dock är känt är de protelytiska
enzymerna som kallas sekretas och som klyver APP. Dessa enzymer kan indelas i olika
kategorier; a, ß och ?sekretas. Det som enzymerna har gemensamt är deras förmåga att
klyva just APP. När APP klyvs felaktigt sker en förändring med okänd orsak hos enzymernas
klyvningsförmåga. Det är denna förändring som leder till överproduktionen och därav
ackumuleringen av (beta)amyloid.
Tau
Under normala förhållanden förekommer ett protein i hjärnan i såväl fosforylerad som
ofosforylerad form som kallas tau. Hos människor med Alzheimers har flera undersökningar
visat att tau fosforyleras felaktigt. Den felaktiga fosforyleringen gör att detta tau binder till
sig själv och inte till mikrotubuli som proteinet i vanliga fall gör. När tauproteinet binder till
sig själv etableras en karaktäristisk struktur som fått namnet parade helikala filament och det
är just detta som är huvudorsaken till neurofibrillernas produktion vid Alzheimers. Eftersom
vetenskapliga studier visat att detta faktiskt sker menar vissa forskare att det är tau och
således dess neurofibriller som orsakar Alzheimers. Forskare som menar att detta är fallet får
sin teori förstärkt av andra studier av vissa Alzheimersfall som visar att endast neurofibriller
bildas och alltså inga senila plack. Givetvis finns också de med motsatt ståndpunkt som
menar att neurofibrillerna är anledningen till att (beta)amyloid bildas i alltför stora
kvantiteter. Denna teori stärks också då forskning visat att en betydande del av
neurofibrillerna utgörs av fosforylerat tau och att de på grund av detta ökar kvantiteten tau i
hjärnan i och med produktionen av neurofibriller. Denna teori menar vidare att den ökande
9
mängden fosforylerat tau medför negativa effekter på neurologiska funktioner, och med
senila plack som följd.
En växande folksjukdom
World Health Organization (WHO) klassificerar Alzheimers som en folksjukdom.
Sammanlagt har cirka 25 miljoner människor jorden runt Alzheimers och enligt
uppskattningar av WHO kommer ungefär 75 miljoner människor vid år 2050 ha sjukdomen.
6
Under de senaste decennierna har Alzheimers som sjukdom drabbat allt fler, i synnerhet
jordens äldre befolkning. Den ökande andelen sjuka har resulterat i teorier och spekulationer
om att Alzheimers kommer tillhöra de sjukdomar som i framtiden kommer orsaka störst
skada på samhället ur både sjukvårds och kostnadssynvinkel. Forskare eftersträvar därför
bättre metoder att diagnostisera Alzheimers och effektivare läkemedel med förmågan att
bromsa sjukdomen. Intensiv forskning om just detta bedrivs idag, och ett aktuellt botemedel
som kan komma att vara revolutionerande är immunterapi.
Alzheimers olika faser
Alzheimers sjukdom är progressiv och dess förlopp sträcker sig från trefyra till över tio år.
Det finns registrerade fall med betydligt längre förlopp än så. Forskare delar ofta förloppet i
tre olika faser, i vilka det till varje finns vissa karaktäristiska symptom och tillstånd.
Begynnande fas
På grund av att symptomen på Alzheimers kommer smygande är det mycket svårt att
fastställa när exakt sjukdomen drabbat en person. Karaktäristiska tillstånd är dock
minnesstörningar som medför att den drabbade till exempel inte kommer ihåg vad denne/a
gjort under dagen. Störningarna försvårar för den drabbade att organisera sin vardag och det
är inte ovanligt med stress och depressionstillstånd.
6
?Saloni Tanna, Alzheimer Disease and other Dementias, URL:
http://www.who.int/medicines/areas/priority_medicines/BP6_11Alzheimer.pdf?, WHO,
uppdaterad 20130220, hämtad 20160304
10
De inledande symptomen kan av omgivningen uppfattas som naturliga följder av åldern, men
känslan av att något inte stämmer kan uppkomma först hos den som drabbas i yrkesverksam
ålder. Detta kan märkas genom att uppleva arbetsuppgifter som tidigare var lätta att utföra
som plötsligt svåra. Beroende på livssituation kan samma symptom upplevas olika
handikappande för olika människor. [4]
Mild demens
När den med Alzheimers befinner sig i detta stadium har minnesstörningarna utvecklats till
tydliga funktionshinder. Bland annat kan namn på bekanta glömmas bort och vid samtal kan
det vara svårt att både hänga med och formulera sig. Lokalsinnet försämras till den grad att
det blir svårt att orientera sig hem från till exempel den lokala matvarubutiken.
Dessa symptom blir tydliga för omgivningen genom att den drabbade exempelvis ställer
samma fråga gång på gång. Den drabbade blir omedveten om eventuella problem som dyker
upp och får det svårt att hitta lösningar till dessa problem. Det är vanligt med skamkänslor
och en konstant oro, och dessa faktorer kan bidra till att den drabbade undviker att
kommunicera med andra till den grad att tidigare sociala kontakter och relationer bryts. På så
sätt ändras beteendet hos Alzheimerssjuka. Den drabbade kan uppleva en frustration över att
inte kunna hantera enkla triviala uppgifter.
Medelsvår demens
Vid detta stadium blir symptomen från det tidigare kraftigare i styrka. Minnesstörningarna
medför en påverkan på språket så att den drabbade får svårt att använda detta och således
kommunicera. Vardagen uppfattas som komplicerad att uppleva då tidsuppfattning och
koncentrationsförmåga rubbas. Det är inte ovanligt att personer med Alzheimers vänder på
dygnet och tar promenader på nätterna. Triviala rutiner som att betala räkningar, tvätta
kläderna och klä på sig kan utan hjälp från någon annan bli omöjliga att genomföra.
Psykiatriska tillstånd är vanliga i denna medelsvåra fas. Till dessa hör förvirring,
hallucinationer och vanföreställningar. Detta gör att de drabbade får det mycket svårt att
komma till ro. Samhällets vård och omsorg måste här agera och hjälpa till, och de drabbade
kan behöva flytta hemifrån till en särskild boendeform, exempelvis gruppboende (idis).
11
Svår demens
Stora delar av hjärnorna hos de drabbade är vid detta stadium skadade. Återigen ökar
symptomen från det tidigare stadiet i styrka. Språket har påverkats till den grad att den
drabbade slutar tala helt eller begränsar sig till ett visst antal ord som uttalas ideligen.
De fysiska symptomen har gått så långt att de drabbade inte längre kan klä på sig, sköta sin
hygien eller äta. I vissa fall blir det till och med omöjligt att gå med benen. De som befinner
sig i denna fas är helt beroende av samhällets vård och omsorg.
Vid Alzheimers och andra demenssjukdomar som Parkinsons sjukdom är dödsorsaken till
slut en andra sjukdom, såsom lunginflammation och hjärtsvikt. Detta beror på att risken för
7
dessa sjukdomar ökar när de drabbade genomgår viktminskning vid mindre födointag. Det
minskande födointaget leder dessutom till ett sämre immunförsvar (idis).
Vad händer i hjärnan vid Alzheimers sjukdom?
Den friska hjärnan
Hjärnbarken är det yttre skiktet av storhjärnan som spelar stor roll för de avancerade
funktionerna i hjärnan. Till dessa hör bland annat minnet och tänkandet. Hjärnbarken byggs
upp av neuroner som består av en cellkropp med cellkärna och små utskott från cellkroppen,
som kallas dendriter. Cellkroppen har också ett längre utskott som kallas axon och denna går
till nervtrådarna. I nervtrådarna finns synapser som förbinder samtliga nervceller till ett stort
nätverk.
Synapser, som är kopplingen mellan två neuroner, möjliggör överföring av nervimpulser.
Dessa gör det i sin tur möjligt för människan att tänka och reagera på sin omgivning.
Nervimpulserna överförs väldigt snabbt nervcellerna emellan och överföring regleras av olika
signalsubstanser, däribland acetylkolin.
7
?Okänd(a) skribent(er), Alzheimers sjukdom viktigt med näring, URL:
http://www.doktorn.com/artikel/alzheimerssjukdomviktigtmednäring?, Doktorn,
uppdaterad 20140312, hämtad 20160304
12
Nervcellens olika delar.
(Bild tagen från
http://www.demenscentrum.se/Faktaomdemens/Demenssjukdomarna/Alzheimerssjukdom/Vadhanderihjarn
an/?)
Den sjuka hjärnan
Hos en person med Alzheimers sjukdom bildas små klumpar vid nervtrådarna som kallas
senila plack eller amyloidhärdar. Dessa består av ämnet (beta)amyloid som förekommer
8
normalt i kroppen, men vid Alzheimers produceras ämnet i sådana kvantiteter att de fälls ut
som små klumpar i hjärnan.
Ett annat typiskt drag hos den sjuka hjärnan är förekomsten och bildandet av neurofibrillära
tangles inuti cellkroppen. Dessa är små trådliknande strukturer som hindrar att näringsämnen
transporteras in i neuronen.
Dessa två förändringar i hjärnan medför en blockering av kontaktvägarna mellan
nervcellerna. Det försvårar i sin tur för nervimpulserna att nå fram till olika delar av hjärnan.
Dessa sjukliga förändringar sprider sig vilket gör att hjärnans bark förlorar alltmer
fungerande neuroner och synapser.
Det exakta sambandet mellan neurofibrillära tangles, (beta)amyloid och Alzheimers sjukdom
är fortfarande okänt. Såväl fibrillerna som de senila placken förekommer även i hjärnor hos
friska och åldrade personer som inte uppvisar tecken på demens.
Foto av hjärnan hos en person med Alzheimers
Bilderna nedanför har tagits i samband med PETkameraundersökning. Båda föreställer två
hjärnor varav den till vänster är frisk och den till höger drabbad av Alzheimers sjukdom.
8
?Okänd(a) skribent(er), Diagnos och behandling, URL:
http://www.omalzheimer.se/fakta_om_alzheimer/diagnos_och_behandling.shtml?, Om
Alzheimers, uppdaterad 20150930, hämtad 20160303
13
Hjärnorna på bilderna har färglagts med olika färger för att illustrera neuronernas variation i
antal. Varje färg indikerar olika förhållanden. Färgen rött innebär många aktiva nervceller.
Färgen gult innebär ganska många aktiva nervceller. Färgen grönt innebär få aktiva
nervceller. Färgen blått innebär minimalt aktiva nervceller. Man kan se vilka delar av hjärnan
som Alzheimers sjukdom skadat genom att studera bilderna och jämföra dem med varandra.
Hjärnor sett från sidan.
(Bild tagen från
http://www.demenscentrum.se/Faktaomdemens/Demenssjukdomarna/Alzheimerssjukdom/Vadhanderihjarn
an/Behandling/?)
Hjärnor sett ovanifrån.
(Bild tagen från
http://www.demenscentrum.se/Faktaomdemens/Demenssjukdomarna/Alzheimerssjukdom/Vadhanderihjarn
an/Behandling/?)
Orsaken till fokus på amyloid vid forskning kring
Alzheimers
Vid Alzheimers sjukdom består hjärnan av stora mängder amyloidhärdar och neurofibrillära
tangles. 1984 sekvensbestämde Glenner och Wong proteinet (beta)amyloid. Några år senare
9
upptäcktes det att amyloidhärdarna består av (beta)amyloid. Detta ledde till att
Alzheimersforskningen fokuserar på amyloid. Det man känner till är att (beta)amyloid bildas
när APP bryts ned. APP förekommer normalt i cellväggarna i hjärnan men dess
huvudfunktion är okänd. Vanligtvis bryts APP ner och förs bort av kroppen, men vid
9
?Glenner GG, Wong CW, Alzheimer's disease: initial report of the purification and
characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein, URL:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6375662?, PubMed, uppdaterad 19840516, hämtad
20160305
14
Alzheimers sker inte denna bortföringsprocess som den ska. Nedbrytningsprodukten,
(beta)amyloid, ackumuleras istället och flertalet forskare menar i hypoteser och teorier att
denna ansamling har en giftig inverkan på neuronerna. Samtliga dessa hypoteser har slagits
ihop till en som kallas amyloidkaskadhypotesen, och alla stora läkemedelsprojekt bygger på
just den [10].
Symptomatiska behandlingar mot Alzheimers
Idag finns symptomatiska behandlingar av Alzheimers sjukdom. Behandlingarna innefattar
speciella läkemedel, och hur dessa verkar beror bland annat på vilken fas sjukdomen befinner
sig i och hur den drabbade reagerar på dem. De läkemedel som finns för nuvarande är inte
läkande. Istället lindrar de symptomen genom att förbättra eller bibehålla funktioner i
hjärnan. Läkemedlen kan också bidra till att allt fler drabbade kan klara av att bo hemma
genom att minska funktionshindren.
De olika läkemedlen förekommer i olika former. De finns i form av tabletter, flytande lösning
eller plåster som tillför läkemedlet genom huden. I Sverige är idag fyra olika slags läkemedel
godkända. Tre av dessa ordineras vid mild till måttlig Alzheimers: Aricept (donepezil),
Exelon (rivastigmin) och Reminyl (galantamin).
Samtliga av de symptomatiska läkemedlen är så kallade acetylkolinesterashämmare. De
läkemedel som hör till dessa förekommer i tre olika kemiska varianter. Gemensamt för
kolinesterashämmare är verkningsmekanismen som är hämning av det enzym som bryter ned
transmittorsubstansen acetylkolin i hjärnan. Acetylkolin är en viktig signalsubstans som vid
brist kan ge minnesstörning, dålig uppmärksamhet och andra kognitiva besvär.
Vid måttlig till svår Alzheimers används ett läkemedel med en verkningsmekanism som
påverkar det glutamaterga signalsystemet i hjärnan. Det kallas Ebixa (memantin) och är en så
kallad glutamatantagonist. Det är okänt vilka mekanismer som ger effekt, men personer med
svår Alzheimers mår i regel bättre och blir lättare att ta hand om i vården och omsorgen.
10
Kurativa läkemedel mot Alzheimers
Det pågår en intensiv forskning om att hitta kurativa botemedel mot Alzheimers.
Amyloidkaskadhypotesen, som är den starkaste hypotesen om vad som orsakar Alzheimers
sjukdom, utgår från en onormal, sjuklig nedbrytning i hjärnan av polypeptiden APP.
10
?Okänd(a) skribent(er), Ebixa, URL:
http://www.fass.se/LIF/product?nplId=20020515000030?, FASS Allmänhet, uppdaterad
201409xx, hämtad 20160304
15
Hypotesen har byggts upp under de cirka 15 år som demensforskningen pågått och menar att
ackumulering av (beta)amyloid har en giftig inverkan på neuronerna.
De flesta läkemedelsprojekten som bygger på hypotesen prövar olika vägar för att hitta ett
kurativt läkemedel:
?Hindra bildning av (beta)amyloid genom att hämma eller stimulera olika enzym.
?Hindra ackumulering av (beta)amyloid till plack.
?Immunologisk behandling (vaccinering).
Forskare känner till de olika enzymer som är inblandade vid nedbrytningen av proteinet APP
till (beta)amyloid. Två av enzymerna är ß och ?sekretas. Om dessa hämmas bör enligt vissa
forskare sjukdomsförloppet kunna påverkas och kvantiteten (beta)amyloid minska [6].
Att stimulera bildningen av det enzym som är det vanliga vid den normala nedbrytningen av
APP, asekretas, är en annan möjlighet. Tanken är att genom denna stimulering få den
normala nedbrytningen att ta över den onormala. Till varje enskilt enzym behövs ett särskilt
anpassat och skräddarsytt läkemedel. Flurizan, en ?sekretasmodulerare, som är tillverkad av
det amerikanska företaget Myriad Genetics har kommit längst på den fronten.
En klinisk prövning med ett läkemedel som pågick i ett par år gav inga positiva effekter det
första året. Under det andra året kunde dock en stabiliserad kognition konstateras ha skett.
Om ytterligare tester resulterar i samma effekt som det andra året i den kliniska prövningen
på två år kan läkemedlet vara ute på marknaden om tidigast fem år.
Bland de områden som varit mest framgångsrika gällande att hitta läkemedel hör bland annat
vaccin. Idag försöker man hitta ett vaccin mot Alzheimers, men dessa har inte varit särskilt
framgångsrika eftersom de ofta medfört negativa effekter som immunologiska reaktioner.
Hos personer med Alzheimers sätts ett överskott av fosforatomer på proteinet tau vilket
medför att stödjestrukturerna faller ihop i nystan (tangles) i neuronerna. Detta är den andra
hypotesen om orsaken till Alzheimers som presenterades i inledningen, vid sidan om
amyloidhärdarna (placken). Tau är därför också ett annat mål för en tänkbar
läkemedelsbehandling, och ideérna bygger på att skapa en typ av läkemedel som kallas
fosforylashämmare. Dock är kunskaperna om tau inte särskilt utbredda, och eftersom det
lagts ner mycket mer arbete i och mer fokus riktas på amyloidhypotesen uppmärksammas
inte tauproteinet särskilt mycket, trots möjligheten att amyloidhypotesen är felaktig.
Det förekommer naturliga ämnen som agerar som symptomatiska läkemedel. Exempel på
sådana ämnen är lösningar av det kinesiska tempelträdet ginko biloba en antioxidant som en
genomgång utförd av SBU gav samma evidensstyrka som de symptomlindrande läkemedlen.
Antioxidanten ordineras dock inte men är möjlig att hitta och köpa i apotek. Det pågår flera
16
studier i bland annat USA med målet att finna läkemedel av detta slag med helst kurativa
effekter.
Det gula färgämnet i gurkmeja, curcumin, är ett annat exempel på ämne av motsvarande sort
till det ovanstående. En del studier på transgena möss pekar på att bildningen av
amyloidhärdar minskade vid intag av ämnet. I Singapore pågår studier inriktade på
befolkningen som verkar peka på ett samband mellan kognitiv funktion och intag av
gurkmeja. Forskningsstudier kring detta ämne har dock inte gjorts.
Det förekommer forskning även kring fiskoljan omega3. Studier genomförda i KI Huddinge
indikerar att minnet påverkas positivt vid tillskott av omega3. Detta konstaterades när
undersökningarna genomfördes på patienter med Alzheimers som befann sig i sjukdomens
första stadier. Ett tänkt projekt som ska stöttas ekonomiskt av EU går ut på att studera
effekterna av tillskott av omega3 i kapslar hos personer med mild kognitiv störning (MCI).
Det påbörjades nyligen en studie och undersökning i KI Huddinge där man injicerade
nervtillväxtfaktorer (NGF). Målet med studien är att i framtiden möjliggöra operation i vilken
man opererar in en liten kapsel i hjärnan. Denna kapsel ska producera neuroner. Tanken är att
detta ska öka halten av signalsubstansen acetylkolin så att personer med Alzheimers kan
fungera bättre. [13]
Ett framtida verktyg
När läkare misstänker att patienten lider av Alzheimers används flera verktyg idag, däribland
blodprover, EEG (elektronencefalografi (vid denna metod mäts hjärnans elektriska aktivitet
genom att på patientens huvud fästa elektroder)) och magnetröntgen. Det förstnämnda
verktyget, blodprover, påvisar inte Alzheimers sjukdom utan används mer i rent kontrollsyfte
av olika kroppsvärden. Genom att läkare dessutom testar patientens hjärnförmåga (bland
annat verbala tester) kan andra sjukdomar som medför de uppvisade symptomen exkluderas.
Det har genomförts studier på Alzheimerssjuka som testar deras lukt och smaksinne och de
flesta har resulterat i samma slutsats. Slutsatsen är att människor med Alzheimers har en
sämre luktförmåga än friska människor. Det har observerats att Alzheimerssjuka lider av en
svårighet att båda känna igen lukter och att känna av dem. Vad gäller smaksinnet har
försämringar observerats även där, men denna försämring är väldigt individuell. Det
sistnämnda har man kunnat konstatera efter flera undersökningar som visar på en faktisk
försämring hos vissa, men samtidigt ingen förändring i smaksinnet hos andra med
Alzheimers. Den sistnämnda gruppens smaksinne skiljer sig alltså inte från personer som är
friska och är i samma ålder. Testerna av smaksinnet verkar dock peka på att glutaminsyra är
den smak som de flesta testpersonerna hade svårast att uppfatta, vilket innebär att förmågan
att känna av glutaminsyra är det som förändras mest i samband med Alzheimers.
17
Förändringarna i lukt och smaksinne kan förklaras vetenskapligt genom luktloben. Denna
lob förekommer i det limbiska systemet. Det limbiska systemet är ett av de områden som
påverkas mest vid Alzheimers. Den drabbade är själv inte medveten om sin försämrade
förmåga att uppfatta lukter och smaker.
Då smak och luktsinnet påverkas vid Alzheimers hoppas läkare på att i framtiden kunna
använda sig av ett nytt verktyg i samband med diagnostisering som testar just dessa förmågor
hos patienten.
Nya behandlingar mot Alzheimers
Kunskapen om andra behandlingsformer har ökat under den senaste tiden. Exempelvis pekar
nya studier på att omega3fettsyror kan ha en skyddande effekt [14]. Hos människor med
Alzheimers har man vidare upptäckt Bvitaminbrist. Man har därför försökt behandla
Alzheimers med Bvitamin. Dessa tester har inte medfört någon effekt, och orsaken till det är
okänt.
Forskare har försökt framställa nya mediciner. I synnerhet immunologiska
behandlingsmetoder i form av antikroppar mot (beta)amyloid har forskare fokuserat på att
framställa, men hittills har ingen framgång nåtts på den fronten. Vissa forskare menar att en
bakomliggande orsak till att inga genombrott kunnat nås gällande immunologiska
behandlingsmetoder är att denna typ av behandling måste ske under Alzheimers tidigare
stadier.
Två viktiga upptäckter
Demensforskningen blev intensiv och gick fort framåt under 1990talet. Orsaken var
professor Lars Lannfelts upptäckter under just 1990talet. Lannfelt upptäckte i samband med
sina experiment och sin forskning två ärftliga mutationer. Den ena kallas för den svenska och
upptäcktes 1992 medan den andra kallas för den arktiska och upptäcktes 1999. Båda
11
mutationerna är väldigt sällsynta men de har agerat som bidragande faktorer till vetenskapens
allt större förståelse om mekanismerna bakom sjukdomen Alzheimers.
År 1992 upptäckte Lannfelt att det hos personer med Alzheimers sker en felaktig nedbrytning
av polypeptiden APP som medför att (beta)amyloid aggregerar och bildar plack.
(Beta)amyloid förekommer i två varianter, varav den ena utgörs av 40 aminosyror och den
andra av 42. (Beta)amyloid med 42 aminosyror aggregerar lättare och är av denna anledning
farligare.
11
?Ulla KarlssonOttosson, Antikropp mot alzheimer testas i Sverige, URL:
http://www.nyteknik.se/nyheter/bioteknik_lakemedel/medicin_teknik/article3825975.ece?,
NyTeknik, uppdaterad 20140512, hämtad 20160304
18
År 1999 upptäckte Lannfelt att det hos personer med Alzheimers sker en omfattande
förändring av det kemiska förloppet i cellerna. Förändringen medför att neurofibrillära
tangles bildas vilka hindrar näringsämnen att transporteras in i neuronerna.
Utvecklat immunterapi
Lannfelts upptäckter utgör bakgrunden till hans senare års forskning på att utveckla en
behandling mot Alzheimers med immunterapi, som är specifikt riktat mot neurofibrillära
tangles. Tillsammans med sin forskningsgrupp har han lyckats skapa en antikropp som agerar
som inhibitor och alltså blockerar hela processen så att inte fibriller bildas.
Man hoppas kunna erbjuda immunterapi som botemedel i framtiden. Botemedlet ska vara i
form av ett aktivt eller passivt vaccin som är verksamt mot (beta)amyloid. Forskning likt
Lannfelts pågår därför runt om i världen.
Fyra vaccin av detta slag har hittills framställts och testats på människor. Två av dem är
aktiva medan de andra två är passiva. De kallas AN1792, CAD106, Bapineuzumab och
Solanezumab(ibid). AN1792 och CAD106 var aktiva medan Bapineuzumab och
Solanezumab var passiva. Resultaten av dessa vaccinstudier har varit av såväl negativa som
positiva slag. AN1792 visade sig vara det effektivaste vaccinet, men med det kom svåra
biverkningar. CAD106 visade sig vara säkrast, men minst effektivt. De två båda passiva
vaccinen Bapineuzumab och Solanezumab hade däremot ingen verkan. Vissa forskare menar
att ett framtida vaccin mot Alzheimers är möjligt att framställa eftersom flera vaccin som
framställts har visat sig vara verksamma mot de senila placken.
Aktivt vaccin versus passivt vaccin
Aktivt vaccin innebär att ett antigen injiceras. Passivt vaccin innebär att en antikropp
injiceras. Vid det förstnämnda stimuleras kroppen till att börja bilda polyklonala antikroppar
mot det antigen som injicerades. Vid passivt vaccin injiceras färdiga monoklonala
12
antikroppar (ibid). Eftersom kroppen själv måste bilda antikroppar mot det injicerade
antigenet i samband med aktivt vaccin blir effekten av vaccinet extra varaktig genom att
bildningen av antikroppar kommer att ske under en längre tid i kroppen. Denna följd som
påverkar kroppens immunförsvar har inte passivt vaccin och därför måste det injiceras oftare
och regelbundet. Följden av de antikroppar som administreras är att de börjar brytas ned
naturligt i kroppen och när inget antigen finns närvarande i systemet kommer inte
immunförsvaret att stimuleras till bildning av dessa antikroppar längre. Av denna anledning
12
?Okänd(a) skribent(er), Hur fungerar vaccinationer, URL:
http://www.rikshandbokenbhv.se/Texter/Narhurochvarfor/Hurfungerarvaccinationer/?,
RIKSHANDBOKEN BARNHÄLSOVÅRD, uppdaterad 20150824, hämtad 20160306
19
är det passiva vaccinets effekt mindre varande i förhållande till det aktiva vaccinets, som ju
innebär att kroppen själv kontinuerligt bildar antikroppar.
Diskussion
Många framsteg har gjorts sedan Alzheimers sjukdom upptäcktes och beskrevs av Alois
Alzheimer 1906. Framstegen har bland annat involverat mer allmän kännedom om
sjukdomen och möjliga behandlingsformer i framtiden. Idag vet man exempelvis att
Alzheimers först fäster sig i hjärnans tinning och hjässlober och därifrån progressivt sprider
sig till de övriga hjärndelarna samtidigt som den drabbades uppvisade symptom förvärras.
Framstegen involverar också behandlingsformer, och om dem kan sägas att hittills har
forskare lyckats få fram botemedel som lindrar Alzheimers sjukdomsförlopp. Med andra ord
finns idag symptomatiska behandlingar mot Alzheimers. Dock har forskningen inte kommit
längre än så här, och många frågor gällande Alzheimers, som blir allt aktuellare då
sjukdomen är en växande folksjukdom, står obesvarade. Vanliga frågor berör ofta orsaken till
varför Alzheimers uppstår, hur den fullständiga mekanismen bakom sjukdomen ser ut men
det kanske mest vitala att få reda på är svaret på huruvida det i framtiden kommer vara
möjligt att bota Alzheimers, det vill säga kunna erbjuda samhället en kurativ behandling. För
att kunna besvara samtliga frågor rörande just Alzheimers och framställa läkemedel som
botar sjukdomen pågår därför idag intensiv forskning, där bland annat Sverige hör till de
viktigaste länderna i denna demensforskning.
De symptomatiska behandlingarna som erbjuds idag innefattar speciella läkemedel, och hur
dessa verkar beror bland annat på vilken fas sjukdomen befinner sig i och hur den drabbade
reagerar på dem. Dessa speciella läkemedel lindrar symptomen genom att förbättra eller
bibehålla funktioner i hjärnan. Läkemedlen kan också bidra till att allt fler drabbade kan klara
av att bo hemma genom att minska funktionshindren.
De olika läkemedlen före...
...läs fortsättningen genom att logga in dig.
Medlemskap krävs
För att komma åt allt innehåll på Mimers Brunn måste du vara medlem och inloggad.Kontot skapar du endast via facebook.
Källor för arbetet
Saknas
Kommentarer på arbetet
Inga kommentarer än :(
Liknande arbeten
Källhänvisning
Inactive member [2016-09-03] What pathophysiological process best explains the rational choice of medicine against Alzheimer's?Mimers Brunn [Online]. https://mimersbrunn.se/article?id=59862 [2024-03-29]